Objective: High-dose methotrexate (HD-MTX) is widely used in the consolidation phase of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), but the roles that polymorphisms in folate-related genes (FRGs) play in HD-MTX toxicity and prognosis in children with ALL are not understood. The aims of this study were to investigate the frequencies of polymorphisms in the genes for thymidylate synthase (TS), methionine synthase reductase (MTRR), and methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) in Turkish children with ALL and to assess associations between these polymorphisms and HD-MTX-related toxicity and leukemia prognosis in this patient group.
Materials and methods: FRG polymorphisms were assessed by real-time polymerase chain reaction. Survival status, MTX levels, and toxicity data were retrieved from 106 patients' charts.
Results: The allele frequencies for the FRG polymorphisms were as follows: TS 2R 41.0%, 3R 57.0%, and 4R 2.0%; MTRR 66A 42.4% and 66G 57.6%; MTHFR 677C 59.3% and 677T 40.7%; and MTHFR 1298A 58.1% and 1298C 41.9%. At the 48th hour of HD-MTX infusion, serum MTX was significantly higher in patients who had TS 2R/3R/4R variants as compared to those with wild-type TS (p<0.05). No significant differences were detected with respect to event-free survival or toxicity between wild-type and other FRG variants.
Conclusion: The frequencies of FRG polymorphisms in Turkish children with ALL are similar to those reported in other Caucasian populations. This is the first published finding of the TS 3R/4R variant in the Turkish population. The results indicate that HD-MTX can be tolerated by leukemic children with some polymorphic variants of FRG; thus, it may prevent future risk of leukemic relapse.
Amaç: Yüksek doz metotreksat (YD-MTX) çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisinin yoğunlaştırma fazında yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak ALL’li çocuklarda YD-MTX’in toksisite ve prognozunda rol oynayan folat ilişkili genlerdeki (FİG) polimorfizmlerin rolü iyi bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı; ALL’li Türk çocuklarındaki timidilat sentaz (TS), metionin sentaz redüktaz (MTRR) ve metilen tetrahidrofolat redüktazı (MTHFR) kodlayan genlerdeki polimorfizm sıklığını araştırmak, bu hasta grubunda polimorfizmler ile YD-MTX’e bağlı toksisite ve lösemi prognozu arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir. Gereç ve Yöntemler: FİG ilişkili polimorfizmler polimeraz zincir reaksiyonu ile incelenmiştir. Hastane dosyasından 106 hastanın yaşam durumu, MTX düzeyleri ve toksisite verileri kaydedilmiştir. Bulgular: FİG ilişkili polimorfizmlerin sıklığı sırasıyla TS 2R %41,0, 3R %57,0 ve 4R %2,0; MTRR 66A %42,4 ve 66G %57,6; MTHFR 677C %59,3 ve 677T %40,7; ve MTHFR 1298A %58,1 ve 1298C %41,9’dur. TS 2R/3R/4R varyant tipini taşıyan çocuklarda YD-MTX infüzyonunun 48. saatindeki serum MTX düzeyi yaban tipini taşıyanlardan daha yüksek oranda bulunmuştur (p<0,05). FİG ilişkili polimorfik varyantlar ile yabanıl tipleri arasında olaysız sağkalım ve toksisite yönünden anlamlı farklılık saptanmamıştır. Sonuç: ALL’li Türk çocuklarındaki FİG ilişkili polimorfizm sıklığı beyaz ırk popülasyonuna benzer oranda tespit edilmiştir. Türk popülasyonunda TS 3R/4R varyantı ilk kez bildirilmiştir. Sonuçlarımız FİG ilişkili bazı polimorfik varyantları taşıyan lösemili çocuklarda YD-MTX’in tolere edilebileceğine ve böylece gelecekteki relapsı önleyebileceğine işaret etmektedir.