Tamoxifen is a standard endocrine therapy for the prevention and treatment of steroid hormone receptor-positive breast cancer. Tamoxifen requires enzymatic activation by CYP 450 enzymes for the formation of clinically relevant metabolites, 4-OH-tamoxifen and endoxifen, which both have a greater affinity to the estrogen receptor and ability to inhibit cell proliferation when compared to the parent drug. CYP2D6 is the key enzyme in this biotransformation, and recent mechanistic, pharmacologic, and clinical pharmacogenetic evidence suggests that genetic variants and drug interaction by CYP2D6 inhibitors influence plasma concentrations of active tamoxifen metabolites and outcome of patients treated with adjuvant tamoxifen. Particularly, non-functional (poor metabolizer) and severely impaired (intermediate metabolizer) CYP2D6 variants are associated with higher recurrence rates. Accordingly, CYP2D6 genotyping prior to treatment for prediction of metabolizer status and outcome may open new avenues for the individualization of endocrine treatment choice and benefit. Moreover, strong CYP2D6 inhibitors such as the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine should be avoided as co-medication.
Tamoxifen ist ein Standard in der Prävention und Behandlung des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms. Tamoxifen wird von CYP 450-Enzymen zu den klinisch wirksamen Metaboliten 4-OH-Tamoxifen und Endoxifen aktiviert, die im Vergleich zur Muttersubstanz mit höherer Affinität an den Östrogenrezeptor binden und so die Proliferation von Brustkrebszellen inhibieren. Dabei spielt das P450-Enzym CYP2D6 eine Schlüsselrolle. Im Rahmen mechanistischer, pharmakologischer und klinisch-pharmakogenetischer Studien wurde belegt, dass sowohl die Plasmakonzentrationen der aktiven Metabolite als auch der Krankheitsverlauf durch genetische CYP2D6-Varianten und Interaktion mit CYP2D6-Inhibitoren als Begleitmedikation beeinflusst werden. Insbesondere nichtfunktionelle (poor metabolizer) und in der Funktion stark eingeschränkte (intermediate metabolizer) CYP2D6-Varianten sind mit einer höheren Rückfallrate assoziiert. Die Bestimmung des CYP2D6-Genotyps zur Vorhersage des Metabolizer-Phänotyps vor Behandlungsbeginn könnte ein wichtiger Schritt hin zur individualisierten endokrinen Behandlung mit verbesserten Heilungschancen darstellen. Darüber hinaus sollte im Rahmen der adjuvanten Tamoxifen-Therapie auf die Gabe von starken CYP2D6-Inhibitoren, wie z. B. Paroxetin, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, verzichtet werden.