Objective: Atypical antipychotics are linked to a higher incidence of metabolic side effects, including weight gain, dyslipidemia, and diabetes. In this study, we examined the prevalence and potential genetic predictors of metabolic side effects in 60 adult patients on clozapine.
Method: Genetic variants of relevance to clozapine metabolism, clearance, and response were assessed through targeted genotyping of cytochrome P450 enzymes CYP1A2 and CYP2C19, the efflux transporter ABCB1, the serotonin receptor (HTR2C), leptin (LEP), and leptin receptor (LEPR). Clozapine levels and other potential confounders, including concurrent medications, were also included in the analysis.
Results: More than half of the patients were obese (51%), had metabolic syndrome (52.5%), and 30.5% were overweight. There was a high prevalence of antipsychotic polypharmacy (61.9%). With multivariable linear regression analysis, LEP -2548G>A, LEPR c.668A>G, and HTR2C c.551-3008 C>G were identified as genetic predictors of body mass index (BMI) after considering effects of clozapine dose, blood level, and concurrent medications (adjusted R2 = 0.305). Metabolic syndrome was found to be significantly associated with clozapine level and CYP2C19*2 and LEPR c.668 G alleles. Clozapine levels in patients with metabolic syndrome were significantly higher compared to those without metabolic syndrome (1886 ± 895 vs. 1283 ± 985 ng/mL, P < 0.01) and were associated with the CYP2C19*2 genotype. No association was found between the genetic variants studied and lipid or glucose levels.
Conclusion: This study confirms a high prevalence of metabolic side effects with clozapine and suggests higher clozapine level and pharmacogenetic markers in CYP2C19, LEP, LEPR, and HTR2C receptors as important predictors of BMI and metabolic syndrome.
Objectif:: Lea antipsychotiques atypiques sont liés à une incidence accrue d’effets secondaires métaboliques, dont la prise de poids, la dyslipidémie et le diabète. Dans cette étude, nous avons examiné la prévalence et les prédicteurs génétiques potentiels des effets secondaires métaboliques chez 60 patients adultes traités par clozapine.
Méthode:: Les variantes génétiques se rapportant au métabolisme, à la clairance et à la réponse de la clozapine ont été évaluées par le génotypage ciblé des enzymes CYP1A2, CYP2C19 du cytochrome P450, du transporteur d’efflux ABCB1, du récepteur de la sérotonine (HTR2C), de la leptine (LEP) et du récepteur de la leptine (LEPR). Les taux de clozapine et d’autres facteurs de confusion potentiels, y compris les médicaments concurrents, étaient aussi inclus dans l’analyse.
Résultats:: Plus de la moitié des patients étaient obèses (51%), souffrant d’un syndrome métabolique (52,5%), et 30,5% avaient un excédent de poids. Il y avait une prévalence élevée de polypharmacie antipyschotique (61,9%). À l’aide de l’analyse de régression linéaire multivariable, LEP -2548G>A, LEPR c.668A>G et HTR2C c.551-3008 C>G ont été identifiés comme étant des prédicteurs génétiques de l’indice de masse corporelle (IMC) après examen des effets de la dose et de la concentration sanguine de la clozapine, et des médicaments concurrents (ajust. R2 0,305). Le syndrome métabolique s’est révélé être associé significativement au taux de clozapine, ainsi qu’aux allèles CYP2C19*2 et LEPR c.668 G. Les taux de clozapine chez les patients souffrant d’un syndrome métabolique étaient significativement plus élevés que chez les patients sans syndrome métabolique (1886 ± 895 c. 1283 ± 985 ng/mL, p < 0,01) et étaient associés au génotype CYP2C19*2. Aucune association n’a été obervée entre les variantes génétiques étudiées et les taux de glucose ou de lipides.
Conclusion:: Cette étude confirme la prévalence élevée d’effets secondaires métaboliques de la clozapine et suggère que le taux élevé de clozapine et les marqueurs pharmacogénétiques dans CYP2C19, LEP, LEPR et les récepteurs HTR2C soient d’importants prédicteurs de l’IMC et du syndrome métabolique.
Keywords: clozapine; metabolism; pharmacogenetics; pharmacokinetics.