Background: The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has impacted healthcare systems worldwide. Multiple reports on thromboembolic complications related to COVID-19 have been published, and researchers have described that people with COVID-19 are at high risk for developing venous thromboembolism (VTE). Anticoagulants have been used as pharmacological interventions to prevent arterial and venous thrombosis, and their use in the outpatient setting could potentially reduce the prevalence of vascular thrombosis and associated mortality in people with COVID-19. However, even lower doses used for a prophylactic purpose may result in adverse events such as bleeding. It is important to consider the evidence for anticoagulant use in non-hospitalised people with COVID-19.
Objectives: To evaluate the benefits and harms of prophylactic anticoagulants versus active comparators, placebo or no intervention, or non-pharmacological interventions in non-hospitalised people with COVID-19.
Search methods: We used standard, extensive Cochrane search methods. The latest search date was 18 April 2022.
Selection criteria: We included randomised controlled trials (RCTs) comparing prophylactic anticoagulants with placebo or no treatment, another active comparator, or non-pharmacological interventions in non-hospitalised people with COVID-19. We included studies that compared anticoagulants with a different dose of the same anticoagulant. We excluded studies with a duration of under two weeks.
Data collection and analysis: We used standard Cochrane methodological procedures. Our primary outcomes were all-cause mortality, VTE (deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE)), and major bleeding. Our secondary outcomes were DVT, PE, need for hospitalisation, minor bleeding, adverse events, and quality of life. We used GRADE to assess the certainty of the evidence.
Main results: We included five RCTs with up to 90 days of follow-up (short term). Data were available for meta-analysis from 1777 participants. Anticoagulant compared to placebo or no treatment Five studies compared anticoagulants with placebo or no treatment and provided data for three of our outcomes of interest (all-cause mortality, major bleeding, and adverse events). The evidence suggests that prophylactic anticoagulants may lead to little or no difference in all-cause mortality (risk ratio (RR) 0.36, 95% confidence interval (CI) 0.04 to 3.61; 5 studies; 1777 participants; low-certainty evidence) and probably reduce VTE from 3% in the placebo group to 1% in the anticoagulant group (RR 0.36, 95% CI 0.16 to 0.85; 4 studies; 1259 participants; number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) = 50; moderate-certainty evidence). There may be little to no difference in major bleeding (RR 0.36, 95% CI 0.01 to 8.78; 5 studies; 1777 participants; low-certainty evidence). Anticoagulants probably result in little or no difference in DVT (RR 1.02, 95% CI 0.30 to 3.46; 3 studies; 1009 participants; moderate-certainty evidence), but probably reduce the risk of PE from 2.7% in the placebo group to 0.7% in the anticoagulant group (RR 0.25, 95% CI 0.08 to 0.79; 3 studies; 1009 participants; NNTB 50; moderate-certainty evidence). Anticoagulants probably lead to little or no difference in reducing hospitalisation (RR 1.01, 95% CI 0.59 to 1.75; 4 studies; 1459 participants; moderate-certainty evidence) and may lead to little or no difference in adverse events (minor bleeding, RR 2.46, 95% CI 0.90 to 6.72; 5 studies, 1777 participants; low-certainty evidence). Anticoagulant compared to a different dose of the same anticoagulant One study compared anticoagulant (higher-dose apixaban) with a different (standard) dose of the same anticoagulant and reported five relevant outcomes. No cases of all-cause mortality, VTE, or major bleeding occurred in either group during the 45-day follow-up (moderate-certainty evidence). Higher-dose apixaban compared to standard-dose apixaban may lead to little or no difference in reducing the need for hospitalisation (RR 1.89, 95% CI 0.17 to 20.58; 1 study; 278 participants; low-certainty evidence) or in the number of adverse events (minor bleeding, RR 0.47, 95% CI 0.09 to 2.54; 1 study; 278 participants; low-certainty evidence). Anticoagulant compared to antiplatelet agent One study compared anticoagulant (apixaban) with antiplatelet agent (aspirin) and reported five relevant outcomes. No cases of all-cause mortality or major bleeding occurred during the 45-day follow-up (moderate-certainty evidence). Apixaban may lead to little or no difference in VTE (RR 0.36, 95% CI 0.01 to 8.65; 1 study; 279 participants; low-certainty evidence), need for hospitalisation (RR 3.20, 95% CI 0.13 to 77.85; 1 study; 279 participants; low-certainty evidence), or adverse events (minor bleeding, RR 2.13, 95% CI 0.40 to 11.46; 1 study; 279 participants; low-certainty evidence). No included studies reported on quality of life or investigated anticoagulants compared to a different anticoagulant, or anticoagulants compared to non-pharmacological interventions.
Authors' conclusions: We found low- to moderate-certainty evidence from five RCTs that prophylactic anticoagulants result in little or no difference in major bleeding, DVT, need for hospitalisation, or adverse events when compared with placebo or no treatment in non-hospitalised people with COVID-19. Low-certainty evidence indicates that prophylactic anticoagulants may result in little or no difference in all-cause mortality when compared with placebo or no treatment, but moderate-certainty evidence indicates that prophylactic anticoagulants probably reduce the incidence of VTE and PE. Low-certainty evidence suggests that comparing different doses of the same prophylactic anticoagulant may result in little or no difference in need for hospitalisation or adverse events. Prophylactic anticoagulants may result in little or no difference in risk of VTE, hospitalisation, or adverse events when compared with antiplatelet agents (low-certainty evidence). Given that there were only short-term data from one study, these results should be interpreted with caution. Additional trials of sufficient duration are needed to clearly determine any effect on clinical outcomes.
پیشینه: پاندمی یا همهگیری بیماری کروناویروس 2019 (COVID‐19) سیستمهای مراقبتهای سلامت را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار داده است. گزارشهای متعددی در مورد عوارض ترومبوآمبولی مرتبط با کووید‐19 منتشر شده، و محققان توضیح دادهاند که افراد مبتلا به کووید‐19 در معرض خطر بالای ابتلا به ترومبوآمبولی وریدی (venous thromboembolism; VTE) قرار دارند. آنتیکوآگولانتها (anticoagulant) به عنوان مداخلات دارویی برای پیشگیری از وقوع ترومبوز شریانی و وریدی مورد استفاده قرار گرفتهاند، و استفاده از آنها در شرایط سرپایی میتواند بهطور بالقوه شیوع ترومبوز عروقی و مورتالیتی مرتبط با آن را در افراد مبتلا به کووید‐19 کاهش دهد. با این حال، حتی دوزهای پائینتر که برای اهداف پروفیلاکتیک استفاده میشوند ممکن است منجر به بروز عوارض جانبی مانند خونریزی شوند. در نظر گرفتن شواهدی مبنی بر استفاده از آنتیکوآگولانتها در افراد غیر بستری مبتلا به کووید‐19 اهمیت زیادی دارد. اهداف: ارزیابی فواید و مضرات آنتیکوآگولانتهای پروفیلاکتیک در مقابل گروههای مقایسه فعال، دارونما (placebo) یا عدم مداخله، یا مداخلات غیر دارویی در افراد غیر بستری مبتلا به کووید‐19. روشهای جستوجو: از روشهای استاندارد و جامع جستوجوی کاکرین استفاده کردیم. تاریخ آخرین جستوجو، 18 اپریل 2022 بود. معیارهای انتخاب: کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شدهای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که آنتیکوآگولانتهای پروفیلاکتیک را با دارونما یا عدم درمان، مقایسهکننده فعال دیگر، یا مداخلات غیر دارویی در افراد غیر بستری مبتلا به کووید‐19 مقایسه کردند. مطالعاتی را وارد کردیم که آنتیکوآگولانتها را با دوز متفاوتی از همان آنتیکوآگولانت مقایسه کردند. مطالعاتی را با طول دوره کمتر از دو هفته حذف کردیم. گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها: از پروسیجرهای استاندارد روششناسی (methodology) کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all‐cause mortality)، VTE (ترومبوز ورید عمقی ((deep vein thrombosis; DVT) یا آمبولی ریه (pulmonary embolism; PE))، و خونریزی شدید. پیامدهای ثانویه، شامل DVT؛ PE، نیاز به بستری در بیمارستان، خونریزی خفیف، عوارض جانبی، و کیفیت زندگی بودند. برای ارزیابی قطعیت شواهد از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده کردیم. نتایج اصلی: پنج RCT را با حداکثر 90 روز دوره پیگیری (کوتاهمدت) وارد کردیم. دادههای 1777 شرکتکننده برای متاآنالیز موجود بودند. مصرف آنتیکوآگولانت در مقایسه با دارونما یا عدم درمان پنج مطالعه آنتیکوآگولانتها را با دارونما یا عدم درمان مقایسه کرده و دادههایی را برای سه مورد از پیامدهای مورد نظر (مورتالیتی به هر علتی، خونریزی شدید، و عوارض جانبی) ارائه دادند. شواهد نشان میدهد که آنتیکوآگولانتهای پروفیلاکتیک ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی به هر علتی شده (خطر نسبی (RR): 0.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.04 تا 3.61؛ 5 مطالعه؛ 1777 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و احتمالا VTE از 3% در گروه دارونما به 1% در گروه آنتیکوآگولانتها برسانند (RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.16 تا 0.85؛ 4 مطالعه؛ 1259 شرکتکننده؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 50؛ شواهد با قطعیت متوسط). ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در خونریزی شدید وجود داشته باشد (RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.01 تا 8.78؛ 5 مطالعه؛ 1777 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). آنتیکوآگولانتها احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در DVT میشوند (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.30 تا 3.46؛ 3 مطالعه؛ 1009 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اما احتمالا خطر PE را از 2.7% در گروه دارونما به 0.7% در گروه آنتیکوآگولانتها کاهش میدهند (RR: 0.25؛ 95% CI؛ 0.08 تا 0.79؛ 3 مطالعه؛ 1009 شرکتکننده؛ NNTB: 50؛ شواهد با قطعیت متوسط). آنتیکوآگولانتها احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در کاهش بستری شدن در بیمارستان شده (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.75؛ 4 مطالعه؛ 1459 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بروز عوارض جانبی شوند (خونریزی خفیف، RR: 2.46؛ 95% CI؛ 0.90 تا 6.72؛ 5 مطالعه، 1777 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). مصرف آنتیکوآگولانت در مقایسه با دوز متفاوتی از همان آنتیکوآگولانت یک مطالعه آنتیکوآگولانت (آپیکسابان (apixaban) با دوز بالاتر) را با دوز متفاوتی (استاندارد) از همان آنتیکوآگولانت مقایسه کرده و پنج پیامد مرتبط را گزارش کرد. هیچ موردی از مورتالیتی به هر علتی، VTE، یا خونریزی شدید در هر دو گروه در طول دوره پیگیری 45 روز رخ نداد (شواهد با قطعیت متوسط). آپیکسابان با دوز بالاتر در مقایسه با آپیکسابان با دوز استاندارد ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در کاهش نیاز به بستری شدن در بیمارستان (RR: 1.89؛ 95% CI؛ 0.17 تا 20.58؛ 1 مطالعه؛ 278 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) یا در تعداد عوارض جانبی (خونریزی خفیف، RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.09 تا 2.54؛ 1 مطالعه؛ 278 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) شود. مصرف آنتیکوآگولانت در مقایسه با عامل ضد پلاکت یک مطالعه آنتیکوآگولانت (آپیکسابان) را با عامل ضد پلاکت (آسپرین) مقایسه کرده و پنج پیامد مرتبط را گزارش کرد. هیچ موردی از مورتالیتی به هر علتی یا خونریزی شدید در طول دوره پیگیری 45 روز رخ نداد (شواهد با قطعیت متوسط). آپیکسابان ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در VTE (RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.01 تا 8.65؛ 1 مطالعه؛ 279 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، نیاز به بستری شدن (RR: 3.20؛ 95% CI؛ 0.13 تا 77.85؛ 1 مطالعه؛ 279 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، یا عوارض جانبی (خونریزی خفیف، RR: 2.13؛ 95% CI؛ 0.40 تا 11.46؛ 1 مطالعه؛ 279 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) شود. هیچ یک از مطالعات وارد شده کیفیت زندگی را گزارش نکرده یا آنتیکوآگولانت را در مقایسه با یک آنتیکوآگولانت متفاوت، یا آنتیکوآگولانت را در مقایسه با مداخلات غیر دارویی بررسی نکردند. نتیجهگیریهای نویسندگان: شواهدی را با قطعیت پائین تا متوسط از پنج RCT به دست آوردیم که آنتیکوآگولانتهای پروفیلاکتیک در مقایسه با دارونما یا عدم درمان در افراد غیر بستری مبتلا به کووید‐19، باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بروز خونریزی شدید، DVT، نیاز به بستری در بیمارستان، یا عوارض جانبی میشوند. شواهدی با قطعیت پائین نشان میدهد که آنتیکوآگولانتهای پروفیلاکتیک در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی به هر علتی شوند، اما شواهدی با قطعیت متوسط نشان میدهد که آنتیکوآگولانتهای پروفیلاکتیک احتمالا بروز VTE و PE را کاهش میدهند. شواهدی با قطعیت پائین حاکی از آن است که مقایسه دوزهای مختلف از یک آنتیکوآگولانت پروفیلاکتیک ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا بروز عوارض جانبی شود. آنتیکوآگولانتهای پروفیلاکتیک در مقایسه با عوامل ضد پلاکت ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر ابتلا به VTE، بستری شدن در بیمارستان، یا ابتلا به عوارض جانبی ایجاد کنند (شواهد با قطعیت پائین). با توجه به اینکه دادههای کوتاهمدت فقط از یک مطالعه به دست آمدند، این نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند. انجام کارآزماییهای بیشتر با طول دوره کافی برای تعیین هر تاثیری از مداخله بر پیامدهای بالینی مورد نیاز است.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT04504032 NCT04400799 NCT04498273 NCT04492254 NCT04662684 NCT04401293 NCT04508023 NCT04542408 NCT04650087 NCT04715295 NCT04746339 NCT04757857 NCT04508439.
Copyright © 2023 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.